SÍNDROME DE DOWN - uma nova forma de ver a síndrome

Acredita-se que em indivíduos com síndrome Down (SD), o cromossomo 21 extra resulte em uma maior expressão de proteínas e isto seja responsável pelas alterações.

Contudo, agora Terry Elton argumenta que o oposto seja a verdade - que deficiência de expressão de uma proteína no cérebro contribua para o comprometimento cognitivo e cardiomiopatias congênitas presentes na síndrome.

Pessoas e ratos com SD apresentam baixos níveis desta proteína quando comparadas com pessoas e ratos sem SD.

Uma droga experimental que atua sobre RNAmi (RNA micro) possibilitam o retorno dos níveis normais da proteína em ratos.

Quando o RNAmi é superexpresso, o nível de proteína cai. Existem cinco (05) tipos de RNAmi alojados no cromossomo 21 superexpressos em pessoas com SD.

"Estamos falando de um paradigma de mudança de idéia de que talvez nós devemos olhar para as proteínas subexpressads na síndrome de Down", disse Terry Elton, autor sênior do estudo e professor de farmacologia na Universidade Estadual de Ohio.

"O que este oferece para a comunidade de síndrome de Down é o potencial de pelo menos cinco novos alvos terapêuticos para perseguir."

O estudo foi publicado no Journal of Biological Chemistry.

Elton se defrontou com esta teoria sobre a síndrome de Down, enquanto trabalhava em uma proteína associada a diferentes doenças cardiovasculares. Acontece que a proteína que estudou durante 25 anos é regulada por um desses microRNAs.

MicroRNAs são pequenos pedaços de RNA que se ligam ao RNA mensageiro inibindo a tradução.

O mau funcionamento do microRNA-155, ou MIR-155, está na base da patogênese dos problemas cardíacos em indivíduos com SD.

"Assim, se interessou pelo mir-155, e é no cromossomo 21. É assim que saltou para a síndrome de Down", disse Elton.

Há também uma forte ligação entre o coração e síndrome de Down. Cerca de metade das pessoas com a síndrome nascem com cardiopatias congênitas - problemas com a anatomia do coração, não artérias coronárias. Mas eles não experimentam a doença cardiovascular ou pressão arterial elevada.

"Isso significa que essas proteínas estão em excesso quando os microRNAs estão subexpressados", disse Elton.

O grupo de Elton teve que fazer um palpite baseado em uma variedade de dados, incluindo que as proteínas que estão ligadas a estes microRNAs são feitas pelas células no cérebro e coração - duas áreas mais afetadas pelo síndrome de Down.

Uma proteína de superfície - metil-CpG-binding protein 2, conhecido como MeCP2 - foi avaliada porque uma mutação neste proteína já é conhecida a levar a síndrome de Rett, uma desordem cognitiva.

"Assim nós pensamos que era mais do que uma coincidência que esta proteína desempenha um papel no desenvolvimento normal do cérebro, e se a proteína não funciona direito, você vai ter o prejuízo cognitivo. Talvez esta seja a ligação", disse Elton . "Nós ainda não sabemos se esta é a proteína mais importantes relacionadas com a síndrome de Down. Mas nós fomos capazes de ir e provar cientificamente que MeCP2 é um alvo desses microRNAs no cromossomo 21."

Os investigadores usaram apenas dois dos cinco microRNAs no cromossomo 21 para os experimentos deste estudo, miR-155 e miR-802, para combinar com o microRNAs disponível somente no modelo de camundongo geneticamente modificado da síndrome de Down.

Primeiro, os pesquisadores fizeram cópias dos microRNAs relevantes. Em linhagens de células do cérebro humano, eles manipularam níveis dessas duas moléculas para mostrar a relação inversa com a proteína. Se os microRNAs foram mais ativos, o nível da proteína MeCP2 caiu. Quando os microRNAs foram subexpressos , os níveis de proteína subiu.

Em seguida, os investigadores examinaram o tecido cerebral adulto e fetal humano saudável de síndrome de Down e as amostras obtidas de um banco de tecidos nacionais.

"Em ambos os adultos e fetal em amostras de cérebro síndrome de Down, não importa qual a área do cérebro que estávamos olhando, as proteínas MECP2 foram para baixo. Estas são apenas observações com qualquer tipo de manipulação da nossa parte, e os MeCP2 é quase inexistente existente no cérebro síndrome de Down ", disse Elton. "Marcamos a proteína com uma molécula fluorescente, e por comparação, podemos visualizar e apreciar como MeCP2 muito estava sendo feito pelos neurônios nas amostras de controle."

MeCP2 é um fator de transcrição, o que significa que tornam genes ligado e desligado. Se os seus níveis são muito baixos no cérebro, isso sugere que os genes influenciados pela sua presença deve ser mau, também. Baseado na pesquisa anterior por um outro grupo, Elton e colegas focada em dois genes afetados pela proteína MeCP2 para seu próximo conjunto de experimentos.

Olhando novamente as amostras de tecido do cérebro humano, eles descobriram que os genes estavam realmente afetados pelo nível de proteína em cérebros reduzidos de síndrome de Down - um gene que normalmente MeCP2 silêncios foi em abundância, e o gene que deveria ter sido ativado foi SUBEXPRESSADO. Como os dois genes examinados ter conhecido papéis no desenvolvimento neural, Elton disse que os resultados sugerem ainda mais fortemente os efeitos da proteína é reduzida nos genes provavelmente contribuem para os problemas cognitivos associados com a síndrome de Down.

Finalmente, os investigadores testaram uma droga experimental chamada uma antagomir em camundongos que servem de modelos para a investigação síndrome de Down. Antagomirs são agentes relativamente novos que inativam os microRNAs. Os cientistas injetaram um antagomir no cérebro desses ratos para silenciar o mir-155 com a intenção de aumentar os níveis da proteína MECP2. Sete dias após a injeção, o nível da proteína no cérebro do rato tratado semelhante níveis em cérebros de camundongos normais.

"Nós mostramos que nós podemos consertar a anomalia da proteína em camundongos que modelo de síndrome de Down. Mas não podemos desfazer a patologia que já ocorreu", disse Elton. "É um ponto de partida, mas parece que temos novos alvos terapêuticos para considerar".


FONTE
http://www.sciencedaily.com/releases/2010/03/100323121839.htm