Apoptose - morte ou ULTRADIFERENCIAÇÃO? (2)

Lynn Megeney, PhD

Senior Scientist, Regenerative Medicine, Ottawa Hospital Research Institute

Mach Gaensslen Chair in Cardiac Research

Associate Professor, Departments of Medicine and Cellular and Molecular, University of Ottawa


Current Research Activities
Cell Fate Determination
Multi-cellular organisms contain an impressive array of cell phenotypes, a catalogue of almost limitless possibilities. Despite such complexity, basic cell fate is limited in scope. For example, at some point in their respective life cycle, all cells from simple or complex biota will divide, mature, senesce and die. The endpoint for each cell fate appears distinct, yet the initial changes that take place within dividing, dying, or maturing cells are remarkable similar. Our laboratory is exploring the hypothesis that changes in cell fate are initiated by a limited set of core proteins. Moreover, it is our contention that this core set of regulatory factors are widely known pro-apoptotic proteins.

Determinação do destino celular

Organismos multi-celulares apresentam um impressionante conjunto de fenótipos, um catálogo quase ilimitado de possibilidade. A despeito desta complexidade, o destino básico é limitado. Por exemplo, em algum momento nos seus respectivos ciclos de vida, todas as células, em biotas simples ou complexas, irão se dividir, amadurecer, sofrer senescência e morrer. O ponto final de cada célula parece distinto, ainda que as mudanças iniciais que ocorrem em cada etapa é marcantente similar. No laboratório trabalha-se com a hipótese de as mudanças no destino são iniciados por um limitado grupo de proteínas. Além disso, argumentamos que este grupo de fatores de regulação são amplamente conhecidos como proteínas PRO-APOPTÓTICAS.


In support of this hypothesis we have demonstrated that the terminal executioner protease caspase 3 is required for normal differentiation of skeletal muscle stem cells and inhibition of caspase activity leads to a dramatic reduction in muscle formation (Fernando et al. 2002). Subsequently, the pro-differentiation effects of this 'cell death' protein have been reported in a variety of cell types, suggesting that caspase directed differentiation is a highly conserved mechanism (Fernando and Megeney 2007; Abdul-Ghani and Megeney 2008). In addition, we have begun to explore the evolutionary "intent" of these pro-apoptotic cascades using both yeast and Drosophila models. In this regard, we have demonstrated that the single caspase protein found in yeast plays a vital role in cell cycle progression independent of any effect on cell death (Lee et al. 2008). We are continuing to investigate the nature of this pathway, as well as exploring the mechanisms by which these pro-apoptotic proteins engineer distinct cell fate outcomes.

Apoiando esta hipótese, foi demonstrado que a protease executora final CASPASE 3 é necessária para a diferenciação normal do músculo esquelético e que a inibição da atividade de caspase resulta em uma redução dramática na formação dos músculos (Fernando et al. 2002). Subsequentemente, os efeitoes pro-diferenciação destas proteínas da morte celular foi também encontrado em outros tipos de células, sugerindo que as CASPASES DIRECIONAM A DIFERENCIAÇÃO através de mecanismos altamernte conservados (Fernando and Mdegeney, 2007; Abdul-Ghani & Megeney 2008). Além disso, o grupo começou a explorar os "objetivos" da evolução destas cascatas pró-apoptóticas em leveduras e moscas. Neste sentido, demonstrou-se que uma única proteínba caspase em levedura tem um papel vital na progressão do ciclo celular independente de qualquer efeito de sobre a morte celular (Lee et al., 2008). O grupo continua investigando a natureza desta via, bem como explorando os mecanismos pelos quais estas proteínas constroem diferentes destinhos para a célula.


The premise we are exploring is a fundamental biologic question, yet the knowledge gained may have a profound impact on a number of human diseases. For example, we anticipate that the genetic loss or inhibition of apoptotic proteins may cause the defective differentiation program in many cancer cell types. We are also investigating the role of apoptotic dependent signals as initiating events in cardiac hypertrophy, a common post-natal form of heart disease.

Parte-se do entendimento que constitui-se em QUESTÃO BIOLÓGICA FUNDAMENTAL, e que haverá profundo impacto em várias doenças em seres humanos. Por exemplo, o grupo antecipou que a perda genética ou a inibição de proteínas apoptóticas pode causar programas de diferenciação DEFEITUOSOS em vários tipos de CANCER. O grupo também investiga o de sinais apoptóticos com eventos iniciais na HIPERTROFIA CARDÍACA, uma forma pós-natal comum de doença cardíaca.

Muscle Disease Therapeutics

Tratamento de doenças musculares

In addition to our basic research interests, we are actively developing strategies and approaches to treat skeletal muscle and cardiac disease. Our laboratory was the first group in the world to report evidence of cardiac muscle stem cells (Hierlihy et al. 2002). Following this discovery and in collaboration with our commercial partners (Verio Therapeutics Inc.) we have been developing compounds that selectively activate these stem cells as a means to repair cardiac muscle damage following an infarct/heart attack.

Além dos interesses básicos, o grupo desenvolve estratégias e abordagens para tratar doenças cardíacas e do músculo esquelético. O grupo é um do primeiros do mundo a relatar evidências de células tronco no músculo cardíaco (Hierlihy et al. 2002). Junto a um parceiro comercial (Verio Therapeutics Inc) desenvolveu compostos que ativam seletivamente estas células tronco como um meio de reparar danos em músculo cardíaco após infarto cardíaco.